El laboratorio de la Escuela de Medicina de UNC a cargo de Ben Philpot, descubrió detalles claves sobre cómo una deficiencia en el gen UBE3A afecta al cerebro y cómo reemplazarlo podría beneficiar a los niños con el trastorno neuro-genético, ayudando a superar la convulsiones. Haciendo particular hincapié en la importancia del impacto y resultado de estas terapias en la primera infancia de los niños con Síndrome de Angleman.
El síndrome de Angelman es una enfermedad genética que manifiesta discapacidades intelectuales severas y una variedad de otros problemas, posiblemente los mas complejos originados por crisis epilépticas. Ahora, los científicos de la Escuela de Medicina de la UNC han encontrado evidencia de que la terapia genética puede prevenir una mayor susceptibilidad a las convulsiones.
La investigación es evidencia de la primera vez que los científicos pudieron reducir la susceptibilidad a las convulsiones en ratones activando una copia inactiva del gen UBE3A, que funciona reemplazando la versión mutante defectuosa. Mientras que la sustitución del gen defectuoso en los juveniles redujo las convulsiones, la sustitución en adultos no tuvo ningún efecto.
Los científicos de la UNC también encontraron evidencia de que la pérdida de este gen en el síndrome de Angelman motiva las convulsiones al alterar la actividad normal de las neuronas inhibitorias, células que normalmente evitan que los circuitos cerebrales se sobreestimulen.
“Estos hallazgos deberían ser muy útiles en el desarrollo y prueba de terapias para el síndrome de Angelman”, dijo el autor principal Benjamin D. Philpot, PhD, Profesor Distinguido de Kenan en el Departamento de Biología Celular y Fisiología, director asociado del Centro de Neurociencia de la UNC, y miembro del Centro de Investigación del Autismo de la UNC.
El Síndrome de Angelman es causado por la pérdida de la función de un solo gen, UBE3A, pero con un giro extraño: la copia mutante o eliminada de UBE3A es la heredada de la madre del paciente. Esta copia materna es crucial en las neuronas porque, por razones aún desconocidas, la copia paterna de UBE3A se silencia en estas células a través de un mecanismo llamado impronta genómica.
UBE3A codifica una proteína que funciona en un importante sistema celular de eliminación de desechos y sistema de regulación de genes. Precisamente, cómo la ausencia de esta proteína en las neuronas causa el síndrome de Angelman nunca ha sido clara. Aun así, los científicos han estado trabajando en terapias candidatas para restaurar la actividad de UBE3A en las neuronas, previniendo o revirtiendo así algunas o todas las características de la enfermedad. Entre estas características se encuentra la epilepsia, que afecta a aproximadamente el 90% de los pacientes con Angelman, que generalmente no responden bien a los medicamentos anticonvulsivos estándar. Algunos aspectos de la enfermedad reflejan un desarrollo prenatal anormal y posnatal temprano y nunca pueden ser reversibles con tratamientos que comienzan años después del nacimiento. Pero la epilepsia a menudo no comienza en los pacientes de Angelman hasta los 2 o 3 años, lo que sugiere que el reemplazo temprano de la vida de UBE3A podría curarla o prevenirla. Philpot y sus colegas decidieron investigar qué tan pronto debía tener lugar la reincorporación del gen. Los investigadores insertaron una copia de trabajo del gen UBE3A que permanecería inactiva en las células cerebrales hasta que los científicos la activaran con un interruptor químico. Los científicos descubrieron que el encendido de UBE3A no pudo prevenir o revertir la alta susceptibilidad a las convulsiones en ratones Angelman adultos. Sin embargo, la activación del gen cuando los ratones tenían solo tres semanas de edad los hacía tan resistentes a las convulsiones como los ratones normales.
“Tres semanas de edad para un ratón corresponde a la primera infancia para un humano, por lo que esto sugiere que puede haber una ventana de oportunidades en la infancia para la prevención de la epilepsia del síndrome de Angelman”, dijo Bin Gu, PhD, investigador postdoctoral en El laboratorio Philpot que realizó la mayoría de los experimentos claves. Otra gran pregunta para los investigadores del síndrome de Angelman tiene que ver con las neuronas afectadas por la enfermedad. Philpot se preguntó, para tratar la condición con éxito, ¿la actividad de UBE3A debería restaurarse en todos los tipos de neuronas o solo en algunas? El equipo de Philpot eliminó el UBE3A funcional de las neuronas excitadoras, que activan la actividad en las neuronas conectadas, y observó que los ratones resultantes no se vieron afectados. Luego bloquearon el gen solo en las neuronas inhibitorias, cuya actividad normalmente se calma y regula las neuronas conectadas, evitando así la hiperactividad neural que puede desencadenar convulsiones. Con el UBE3A alejado de las neuronas inhibitorias, los ratones se volvieron aún más susceptibles a las convulsiones que si UBE3A estuviera ausente de todas las neuronas.
Fuente original: http://news.unchealthcare.org/news/2018/november/can-genetic-therapy-help-kids-with-angelman-syndrome-overcome-seizures?fbclid=IwAR3WBNySPBIJG-knPrTd_4lY5_SSX7BU73P0Wfu6VRJsg4z69I8t79VCZxg